След като се възстановява от руините, предизвикани от опожаряването и разоряването по време на Руско-турската освободителна война 1877-1878 г., Стара Загора бързо започва да гради своето бъдеще. При новото строителство се разкриват  останки от древно наследство, което родолюбиви граждани искат да съхранят и популяризират. Градът и районът са с богато минало, чието начало започва от VІ хилядолетие пр.Хр. Животът в него продължава без прекъсване до наши дни и минава през различни епохи, които са оставили многобройни веществени доказателства. През 1907 г. възниква идеята за основаване на археологическо дружество, което да създаде местен музей, в който да се показват съхранените реликви от близкото и далечното минало. По това време вече са изградени два национални и няколко местни музея в различни градове на страната. Старозагорци не са пионери в музейното дело, но техният музей скоро става един от най-добре уредените и посещавани. Първата сбирка е разположена в една училищна стая. Скоро след това тя е преместена в салона на общинската управа. През 1912 г. е построена специална сграда за градска библиотека и музей. Нея музея обитава повече от 35 години. За няколко десетилетия експозицията се запълва с новопостъпили находки и експонати. Голяма заслуга за развитието на музея по онова време имат уредниците Атанас Кожухаров и Христо Райков. Те поставят музейното дело в Стара Загора на научни основи. Добре обработват и съхраняват находките, осъществяват активна дейност по обогатяване на фондовете, публикуват по-интересните експонати. Провеждат археологически разкопки като проучват няколко гробници, мозайки и части от крепостната система на античния град Августа Траяна. Интересът към Старозагорския музей нараства и свидетелство за това е посещението му от министри, народни представители, учени от Русия, Чехия, Унгария, Австрия, Англия и др. През 30-те години са направени няколко опита музеят да бъде одържавен, но те са неуспешни.

Политическата промяна след 9 септември 1944 г. налага преустройство на целия обществено-културен и икономически живот в страната. Изменя се нормативната база в областта на музейното дело. Широко се внедрява съветският опит. Старозагорският музей е трансформиран през 1949 г. в общински, а през 1953 г. – в окръжен исторически музей. По брой на своите фондове той е сред първите извънстолични музеи в страната.

            През 50-те години се извършва преустройство в събирателската и научноизследователската работа в музея. По своя профил той е общоисторически и събира експонати от праисторията до наши дни. Структурират се няколко отдела: Археология, Етнография, Възраждане, Нова история и Най-нова история. След значително нарастване на фондовете, в следствие на системни археологически разкопки, в археологията се обособяват отдели по праистория, антична археология, средновековна археология и нумизматика. През 1959 г. музеят е настанен в нова преустроена за него сграда на бул. “Руски” № 42, където той пребивава до 1986 г. Там се изграждат постоянни експозиции на всички отдели. В институцията преминава цялата творческата биография на редица специалисти – историци и филолози. Двама от тях – Величка Койчева и Димитър Николов са обявени за почетни граждани на Стара Загора. През 1963 г. е създадена научна група. Нейните членове имат огромна по обем продукция, която обогатява не само местната, но и националната история. В биобиблиографския справочник, издаден от музея през 1995 г., е посочена значителна част от нея.

            Стотици са изложбите, които музеят урежда през изминалите години. Те са посветени на различни теми. Повечето са уредени в Стара Загора, а с други музеят гостува в различни градове на страната. Старозагорски експонати често са включвани в изложби в чужбина – в Канада, Германия, Япония, Австрия, Италия, САЩ, Русия, Чехия и др.

Важно значение за популяризаторската работа имат научно-популярните статии в пресата и музейните издания. Една значителна част от тях са свързани с постоянните експозиции и временните изложби, а други имат методичен характер. Музеят подготвя и юбилейни вестници, посветени на различни годишнини. Създава се поредицата "Нашето минало", в която се печатат книги и брошури на различни теми. От 1975 г., по инициатива на Стара Загора, няколко музея от региона започват издаването на Известия на музеите от Югоизточна България, а през 2002 г. е отпечатан том първи на Известия на старозагорския музей. През вековното си развитие институцията е публикувала близо 140 самостоятелни издания. Съвместно с училищата в Стара Загора музеят работи по програмата “Музеят и училището”.

Днес старозагорският музей поддържа и обслужва редица самостоятелни обекти в града: “Неолитни жилища” (VІ хил. пр. Хр.), “Античен форумен комплекс ІІ-ІV в”, “Късноантичен жилищен дом с мозайка, ІV в.”, “Късноантична обществена сграда с мозайки, ІV-VІ в” в Пощенската палата, “Хилендарски метох”, Къща-музей “Градски бит ХІХ в” и др. В институцията се съхраняват над 100 000 оригинални експонати от различни епохи. Изключителни по своята стойност са повечето сбирки: праисторическата, етнографската и нумизматичната, колекцията от тракийски колесници, от античен бронз, от антично стъкло, реликви, свързани с историята на българския народ от Възраждането до наши дни.  Уникални са експонатите костен идол и мраморна антропоморфна фигурка (V хил.пр.Хр.), шлем-маска, сарматски меч, златна огърлица, лантерни, стъклена фиала с танцуваща жена, мраморна статуарна група на Орфей от античната епоха, каменна плоча на лъвица с лъвче от ХІ в., препис на Паисиевата “История славянобългарска” и др.

През годините музеят ръководи и участва в десетки археологически експедиции, от които с особена значимост са разкопките на Азмашката селищна могила (първата цялостно проучена селищна могила на Балканския полуостров), на праисторическите медни рудници в местността “Мечи кладенец” край Стара Загора (българо-руска експедиция), на многослойния исторически обект в местността “Чаталка”, на десетки обекти в археологическия резерват “Августа Траяна-Верея-Боруй”, на късноантичната пътната станция “Карасура” край с.Рупките, Чирпанско (българо-германска експедиция), на много надгробни могили и др.

Старозагорският музей поддържа международни контакти с повече от 20 музеи, университети и библиотеки в Германия, Англия, Русия, Румъния, Австрия, Македония, Франция, Гърция, Унгария и др. Директорите Димитър Николов и Христо Буюклиев са членове на международната музейна организация към ЮНЕСКО – ИКОМ. През 1984 г. Стара Загора е домакин на VІІІ международен симпозиум по античен бронз, в който доклади изнасят учени от 30 страни на света. Музеят в Стара Загора участва в издадените във Виена корпуси на антични мозайки и стенописи от България. Той е организатор или съорганизатор на международни, национални и регионални научни конференции, симпозиуми и колоквиуми. Старозагорският музей е един от участниците в подготовката и създаването на научно-документалния филм “Раждането на Европа”, изготвен по инициатива на Би Би Си, Англия. В него се показва технология на производство на мед през ІV хил. пр.Хр., заснети са откритите in situ неолитни жилища от VІ хил.пр.Хр. и праисторическа селищна могила.